GPCR – аббревиатура, о которой вы возможно слышали, когда в 2012 году Нобелевской премией по химии была отмечена новаторская работа в области химии, в частности этой семьи белков. G-белки рецепторы (GPCR,) являются мембранными белками, которые вовлечены в широкий спектр биологических процессов, а также не стоит забывать, что большое количество клинически используемых препаратов оказывают свой биологический эффект с помощью GPCR.
Структурная информация о GPCR была очень ограничена до 2007 года, однако статьи, описывающие новые структуры GPCR и ранее не замеченных конформационных состояний резко увеличилось в последние несколько лет. Эти белки также известные как семиспиральные рецепторы или серпентины. Рецепторы сопряженные с G- белком, контролируют практически каждый процесс нашего организма.
Ученые подсчитали, что существует около 800 различных типов мембран в наших клетках. Некоторые являются молекулами восприятия, которые позволяют нам видеть, ощущать запах и вкус, другие наполняют энергией после нескольких глотков кофе, заставляют вас отступить во время конфликта или помогают бороться с инфекцией. GPCR, также связаны с возникновением заболеваний, начиная от астмы и до шизофрении, и они являются целью более чем для трети существующих препаратов, в том числе препаратов против аллергии и антидепрессантов.
Сейчас структуры GPCR- это ключ к пониманию того, как они работают и для разработки более эффективных препаратов – остаются относительно скрытыми. Исследователи, финансируемые Национальным институтом здоровья дали возможность заглянуть в некоторые из них, а также усовершенствованные методы разработанные этими учеными могут раскрыть намного больше структур в ближайшем будущем.
Лаборатории по всему миру пытались в течение многих лет получить подробные изображения человеческих GPCR , так как точное, трехмерное расположение атомов белка, содержит важные детали о том, как белок взаимодействует с его природными партнерскими молекулами в организме или с молекулами лекарств. Но структуру мембранных белков, в том числе GPCR, трудно определить.
Одной из проблем является то, что GPCR чрезвычайно тонкие и хрупкие, когда они находятся за пределами своих клеточных мембран. Очень трудно добыть их из кристаллов таким образом, чтобы их структура могла быть определена путем рентгеновской кристаллографии.
Сейчас, нам знакома структура около 1 процента всех человеческих GPCR, а также то, что исследователи используют два основных подхода к изучению их формирования. Брайан Кобилка из Стэнфордского университета , который разделил владение Нобелевской премией в 2012 году, за работы в области GPCR, является одним из ученых, которые сосредоточены на конкретных GPCR, чтобы лучше понять, как они функционируют и взаимодействуют с другими молекулами, в том числе лекарствами. Другие ученые, такие как Раймонд Стивенс из Исследовательского института Скриппса, осуществляют дополнительный подход, чтобы получить структуры, которые представляют каждую из основных ветвей дерева семьи GPCR. Так как знания об одном члене может позволить ученым моделировать другие.
Какой технический прорыв сделал определения этих структур возможным?
“Я всегда задают этот вопрос”, говорит Стивенс, “и ответ на него таков, что не было только одного прорыва, было около 15 отдельных событий несколькими разными исследователями по всему миру, каждый прорыв крайне необходимой в сочетании друг с другом , и они воссоединились вместе после долгого времени. ”
Некоторые из этих прорывов улучшили способность исследователей к получении очистке GPCRs в количествах, достаточных для кристализации. Другие прорывы были направлены на стабилизацию GPCR, делая их более кристаллизующимися и проведение их в конкретные структурные конформации. Ученые продолжают совершенствовать другие методы, в том числе возможность моделирования новых структур GPCR из известных.
Эти события оказали огромное влияние на дальнейшее наше понимание GPCR, и они должны помочь нам по-новому взглянуть на биологические процессы и прогресс в создании лекарственных препаратов.
